Fagocitosis: defectos

Deleciones en este gen generan perdida en los dominios de dimerizacion, en la region ligando del ADN y por lo tanto en la actividad transcripcional. Los neutrofilos tambien poseen defectos a nivel quimiotactico debido a la falta de regulación de sus receptores en membrana, lo que lleva a una deficiencia en la actividad bactericida. Esto genera un aumento de infecciones en piel, y de enfermedades pulmonares, que si no es tratado llevan a la sepsis y muerte.

Enfermedad Granulomatosa Crónica

Es una inmunodeficiencia primaria que se manifiesta como la incapacidad de los fagotitos de destruir a las noxas que han fagocitado. Esto se debe a una inefectiva producción del complejo enzimatico NADPH oxidasa involucrado en el estallido respiratorio. La consecuencia es que los fagotitos endocitan las bacterias normalmente, pero no las destruyen, lo que lleva al desarrollo de granulomas linfaticos, en piel, pulmonares, gastrointestinales, oseos y hepaticos.

Esta enfermedad generalmente es heredada y esta relacionada con mutaciones en los genes CYBB, que codifica para gp91, en NCF1 en el cromosoma 7 que codifica para P47, en NCF2 (p67) y en CYBA(p22). esto genera deficiencias en la formación del complejo de membrana flavocitocromo b558 compuesto por gp91 y p22, y del complejo citosolico Phox,compuesto por P47, P67 y P40 que son los responsables de unirse en la membrana del fagolisosoma en respuesta a un estimulo como la fagocitosis.

Este complejo enzimatico es el encargado de transportar los electrones desde el NADPH citosolico a traves de la membrana para el oxigeno molecular adentro del fagolisosoma para generar superoxido y otros radicales libres generados por superoxido dismutasa y otros caminos como la via Recientemente se descubrio una variante nueva de enfermedad granulomatosa cronica relacionada con mutaciones en Rac2, que regulan la actividad del estallido respiratorio en neutrofilos y del ensamblaje de actina.

Estos pacientes tienden a sufrir infecciones de organismos catalasa positivos, que destruyen el peroxido de hidrogeno que se genera en los fagotitos, la forma de destruir a estos microorganismos es al generar radicales libres de oxigeno, para los cuales es necesario el complejo Phox.

G6pd

Es una enfermedad ligada al cromosoma x. mutaciones en el locus de g6pd de una base generan cambios en la composición de aminoácidos de la enzima, lo que genera una perdida o reduccion en la funcion. G6pd cataliza la oxidación de glucosa 6 fostato a 6 fosfogluconato en la via de las hexosas monofosfato. Utiliza como sustrato NADP, el cual lo reduce a NADPH. El NADPH es necesario en la transferencia de electrones a traves de la membrana del fagolisosoma para la producción de radicales libres de oxigeno para un eficiente estallido respiratorio frente a organismos catalasa positivos. El NADPH tambien es un cofactor necesario para la reduccion del glutation dentro de la celula, y junto con la enzima glutation peroxidasa, la formación de agua a partir de peroxido de hidrogeno.

Esta enfermedad lleva a una anemia hemolitica en los pacientes cuando se les administra o entran en contacto con agentes oxidativos, ya que los eritrocitos dependen del la 6gpd para la formación de NADPH y proteccion frente a estrés por oxidación. Otros síntomas que se presentan, son fatiga, dificultad respiratoria, taquicardia, ictericia, esplenomegalia e infecciones recurrentes, especialmente en niños.